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1、介绍及使用

KYMRIAH是以CD19为靶点的基因改造的T细胞免疫治疗产品，可用于治疗25岁以下患有难治性或两次复发以上的急性B淋巴细胞白血病患者。

2、剂量及管理

本品只能自体使用

本品只能静脉输注

2.1、剂量

•  一个疗程包括氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞删除性化疗，然后输注KYMRIAH [见临床研究（14）]。

•  KYMRIAH单剂量单位基于在白细胞分离术患者体重以及含有嵌合抗原受体（CAR）阳性活T细胞*的数量。

---对于50公斤以下体重患者，输注剂量为0.2〜5.0×10^6个CAR阳性T细胞/公斤体重

---对于50公斤以上的患者，静脉注射0.1〜2.5×10^8总CAR阳性T细胞（非重量）。

*实际回输剂量参见产品分析证明书。

• 淋巴细胞删除性化疗：氟达拉滨（30mg / m^2，每天静脉注射4天）和环磷酰胺（500mg / m^2静脉内静脉注射2天，第一次回输与环磷酰胺滴注同日）。淋巴细胞清除化疗后2〜14天灌注KYMRIAH。

2.2、输液准备和管理

如果患者在先前的化疗动性中，发生活动性的不受控的感染，活动性的移植物抗宿主病（GVHD）、淋巴细胞删除性化疗后导致了严重不良反应（包括肺部反应，心脏反应或低血压等），请推迟KYMRIAH的输注。

协调KYMRIAH的解冻和输液时间。一旦解冻，KYMRIAH可以在室温（20°C至25°C）下储存30分钟。提前确认输注时间，并调整解冻的开始时间，以便患者准备好时可以使用KYMRIAH进行输液。

准备输注：

1. 在输液之前和恢复期间，确保妥珠单抗和急救设备的到位。

2. 在KYMRIAH输液前约30至60分钟预先给予对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药。除非在危及生命的紧急情况下，在任何时候请不要使用皮质类固醇。

3. 患者身份确认：在KYMRIAH准备之前，将患者身份与KYMRIAH输液袋上的患者标识符进行匹配。 KYMRIAH仅用于自体使用。

   注意：患者识别号可能以DIN或Aph ID为准

4. 在解冻前请检查输液袋是否完整有破损，如果袋子受损，请勿输注，并致     电诺华 1-844-4KYMRIAH。

5. 将输液袋放在第二个无菌袋中，以防泄漏，并保护端口免受污染。

6.  在37°C条件下使用水浴或干式解冻方法解冻KYMRIAH，直到输液袋中没有  可见的冰。立即从解冻装置取出袋子; 不要将产品袋存放在37°C环境中。一旦KYMRIAH已经解冻并处于室温（20°C至25°C），则应在30分钟内输注。在 输液之前，不要使用新的溶液洗涤KYMRIAH或重悬。

7. 检查解冻的输液袋的内容物里是否有任何可见的细胞团块。如果仍然存在可见的细胞团块，请轻轻混合袋子的内容物。蜂窝状物料的小团块可用手轻弹 打散。若团块未分散、输液袋损坏、漏液或其他异常情况请勿输注本产品。并致电Novartis 1-844-4KYMRIAH。

   Administration
   

8. 使用输液袋上的患者识别码确认病人的身份。

9. 静脉输注KYMRIAH速度为1mL至2mL /分钟，较小体积或儿童输注可适当调整输注速度。输液袋体积为10mL至50mL。不要使用白细胞过滤器：

• 在输注之前使用生理盐水润洗管道。

•  灌注输液袋内所有内容物。

• 使用10 mL至30 mL生理盐水冲洗输液袋，同时关闭输液管，以确保尽可能多的细胞注入患者体内。

KYMRIAH含有使用慢病毒基因修饰的人细胞，使用本产品时应遵守当地相关生物安全条例。该产品由患有白血病的患者自体血液制备而成。 KYMRIAH可能会有将传染性病毒传播给处理该产品医护人员的风险。因此在处理本产品时医护人员应采取相应的预防措施，以避免传染性疾病的传播。

2.3、严重不良反应的管理

细胞因子风暴

根据临床表现鉴别细胞因子释放综合征（CRS）[参见警告和注意事项（5.1）]。评估和治疗由其他因素引起的发烧，缺氧和低血压。如果怀疑CRS，请按照表1的建议进行管理。

3、剂型及强度

50kg及以下的患者使用的单剂量KYMRIAH为每公斤体重0.2至5.0×10^6个CAR阳性活的T细胞;对于50kg以上的患者，其单剂量为0.1至2.5×10 8 CAR阳性T细胞， 以上信息详见于每个患者的输液袋[见供应/储存和处理（16）]。 请参阅实际细胞计数的分析证书（CoA）。 输液袋体积为10mL至50mL。

4、禁忌症

无

5、警告和注意事项

5.1、细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征（CRS）包括致命或危及生命的副反应，常发生于接受KYMRIAH的治疗后。在研究1中，79%（54/68）的患者在接受治疗后发生CRS，其中49%（33/68）的患者发生3/4级CRS。CRS的中位发作时间为3天（范围：1-22天）。在54例CRS患者中，27例（50％）接受妥珠单抗; 7名（13％）患者接受两剂妥珠单抗，3名（6％）患者接受三剂妥珠单抗，14例（26％）患者接受皮质类固醇（如甲泼尼龙）加药。CRS的中位缓解时间为8天（范围：1-36天）。

CRS主要表现包括高热，低血压，呼吸困难，并可能与肝，肾，心脏功能障碍和凝血功能异常有关。

回输KYMRIAH前高肿瘤负荷（骨髓中大于50％的细原始胞）、淋巴细胞删除性化疗后肿瘤负荷不受控制或加速，以及活动性活动性感染和/或炎症是引发CRS的危险因素。 

如果患者未解决来先前化疗引起的不良反应（包括肺部毒性，心脏毒性或低血压），活动性不受控制的感染，活动性移植物抗宿主病（GVHD）或白血病负荷恶化的等症状，则延迟KYMRIAH的输注 [参见剂量和给药（2.2）]。

在输入KYMRIAH之前，确保托珠单抗就位。用KYMRIAH治疗后，至少观察患者CRS症状4周。患者若出现CRS症状，需立即就医[见患者咨询信息（17）]。在患者出现CRS的第一个标志症状时，应立即评估患者住院治疗，并按照指南使用妥珠单抗和/或皮质类固醇治疗（参见剂量和给药（2.3）]进行支持性治疗。

5.2、 神经毒性

使用KYMRIAH治疗后可能严重或危及生命的神经毒性。大多数神经系统毒性发生在KYMRIAH输注后8周内。研究1中，65％的患者在KYMRIAH输注的8周内发生神经系统毒性，其中18％患者发生3级或4级神经系统毒性；75％不良反应可在12天内缓解。最常见的神经毒性包括头痛（37％），脑病（34％），谵妄（21％），焦虑症（13％），和震颤（9％）。神经毒性的其他表现包括意识紊乱，定向障碍，癫痫发作，失语症等。神经系统毒性的可在CRS、CRS缓解或未发生CRS时发作。

5.3、KYMRIAH REMS缓解细胞因子释放综合征和神经毒性

由于CRS和神经系统毒性的风险，KYMRIAH通过名为KYMRIAH REMS（见“盒装警告，警告和注意事项”（5.1,5.2）]以提供风险评估和减轻策略（REMS）的限制性程序。KYMRIAH REMS要求：

• 分配和管理KYMRIAH的设施，必须通过注册并符合REMS要求。如需救治CRS, 认证的医疗机构必须可在现场立即使用妥珠单抗，并确保每个患者在输注KYMRIAH后的两个小时内可回输两个剂量单位的妥珠单抗

• 认证的医疗单位必须确保使用KYMRIAH的临床工作者接受过有关CRS和神经系统毒性的处理的培训

更多信息请登录www.kymriah-rems.com or或拨打1-844-4KYMRIAH.

5.4、超敏反应

输注KYMRIAH可能会引发过敏反应。严重的超敏反应，包括过敏反应可能是KYMRIAH中的二甲基亚砜（DMSO）或葡聚糖40引起的

5.5、严重感染。

输注KYMRIAH有可能发生危及生命的致命感染，在研究1中，KYMRIAH输注后40例（59％）的患者发生感染（所有等级），其中24例（35％）为3-4级感染，2例（3％）为致命性感染。包括由不明病原体引发的41%感染人群中，病毒感染占26％，细菌感染占19％，真菌感染占13％。在KYMRIAH输液之前，感染预防应遵循当地的指导原则。在使用KYMRIAH治疗后，应监测患者的感染症状和体征，并进行相应的治疗[参见剂量和给药（2.3）]。

在KYMRIAH输注后，37％的患者也观察到噬热性中性粒细胞减少症（3级或4级），并可能与CRS并发。如噬热性中性粒细胞减少症，应评估患者感染情况并用广谱抗生素，和其他支持性护理。

病毒激活

在使用靶向B细胞的药物治疗的患者中，乙型肝炎病毒（HBV）可再被激活，在某些情况下可导致暴发性肝炎，肝功能衰竭和死亡。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者和HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性的患者中报告了肝炎病例。 HBV复发发生在乙型肝炎感染转阴的患者中（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体阳性患者中[抗HBs阳性]）。

HBV再激活定义为HBV病毒复制的突然增加，其表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性患者血清中HBV DNA水平或HBs抗体的快速增加。在严重的情况下，可能会发生胆红素水平升高，肝衰竭和死亡。

在收集生产细胞之前，按照临床指南，应对HBV，HCV和HIV进行筛查。

5.6、长时间的血细胞减少症

在KYMRIAH治疗后和淋巴细胞清除性治疗后数周，患者可能出现的3-4级血细胞减少症。其中52例响应的患者中，40％的患者出现中性粒细胞减少和27%的患者出现的血小板减少症不会在28天内缓解。在输注KYMRIAH后的第56天，17％和12％的患者分别有3级和4级中性粒细胞减少或血小板减少症。长期嗜中性粒细胞减少会增加感染风险。髓系生长因子，特别是GM-CSF，不建议在KYMRIAH输注后的前3周输注，或直到CRS解决后输注。

5.7、低丙种球蛋白血症

KYMRIAH输注后完全缓解（CR）的患者可发生低丙种球蛋白血症。在研究1中，43％的患者具有低丙种球蛋白血症。 B细胞发育不良是KYMRIAH的靶向效应，因此只要KYMRIAH持续存在，患者就可能会出现低丙种球蛋白血症[见临床药理学（12.3）]。 

使用KYMRIAH后应监测免疫球蛋白水平，并使用包括抗生素预防和免疫球蛋白替代方式预防感染。 

在KYMRIAH治疗期间或之后使用活病毒疫苗免疫的安全性尚未研究。至少在淋巴清除性化疗前两周，KYMRIAH治疗期间不建议使用活病毒疫苗接种，直至使用KYMRIAH处理后免疫恢复。 

接受KYMRIAH的孕妇可能患有低丙种球蛋白血症。评估用KYMRIAH治疗的母亲新生儿的免疫球蛋白水平。

5.8、次要恶性肿瘤

用KYMRIAH治疗的患者可能会继发恶性肿瘤或其白血病复发。患者需长期监测继发性恶性肿瘤。如发生继发性恶性肿瘤，请联系诺华药业公司（1-800-4KYMRIAH）

5.9、对驾驶和使用机器能力的影响

由于潜在的神经系统毒性，包括精神状态的改变或癫痫发作，接受KYMRIAH的患者在输注后8周内有改变或降低意识或协调的风险。建议患者在此初期间不驾驶和从事危险职业或活动，如操作重型或存在潜在危险的机械。

6、不良反应

最常见的不良反应（发生率大于20％）包括低丙种球蛋白血症，感染不明病原体，发热，食欲降低，头痛，脑病，出血，低血压，心动过速，恶心，腹泻，呕吐，缺氧，疲劳，急性肾损伤和谵妄。

标签的另一部分更详细地讨论了以下严重不良反应：

•细胞因子释放综合征[见警告和注意事项（5.1）]

•神经系统毒性[见警告和注意事项（5.2）]

•感染和发热中性粒细胞减少症[参见警告和注意事项（5.5）]

•长时间的血细胞减少症[参见警告和注意事项（5.6）]

•低丙种球蛋白血症[参见警告和注意事项（5.7）

6.1、临床试验经验

由于临床试验在多种变化的条件下进行，药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

本节描述的安全数据反映了临床试验（研究1）中KYMRIAH暴露的情况，其中68例儿和童成人复发/难治性（R / R）B细胞ALL患者接受CAR-T细胞治疗。

基于重量的推荐剂量，所有患者单次静脉接受KYMRIAH的剂量见临床研究（14）。最常见的不良反应是细胞因子释放综合征（79％），低丙种球蛋白血症（43％），不明病原体感染（41％），发热（40％），食欲降低（37％），头痛（37％），脑病（34％），低血压（31％），出血发作（31％），心动过速（26％），恶心（26％），腹泻（26％），呕吐（26％）感染性疾病（26％），缺氧（24％），疲劳（22％），急性肾损伤（22％），和谵妄（21％）。

我们报告了接受KYMRIAH的患者中有11人死亡，其中2例死亡发生在输注后30天内。7例为疾病相关，3例为感染，1例为脑内出血。在两名30日前的死亡人员中，有1名患者死于CRS和进行性白血病，第二名患者在解决CRS的同时发生颅内出血，凝血功能异常，肾衰竭，腹腔室隔综合征

表2总结了任何等级具有大于或等于10％发生率的不良反应。

1. 心动过速包括心动过速和窦性心动过速。

2. 腹痛包括腹痛，上腹痛，胃肠痛，腹痛较低。

3. 丙种球蛋白血症包括低丙种球蛋白血症，免疫球蛋白降低，血液免疫球蛋白G

4. 血液免疫球蛋白A降低，血液免疫球蛋白M降低，低丙种球蛋白血症。

5. 头痛包括头痛和偏头痛。

6. 脑病包括脑病，认知障碍，混乱状态，抑郁意识水平，注意障碍，嗜睡，精神状态变化，后可逆性脑病综合征，嗜睡和自主症。

7. 谵妄包括激动，幻觉，幻觉视觉，烦躁不安，烦躁不安。

8. 急性肾损伤包括急性肾损伤，无尿，氮血症，肾衰竭，肾小管功能障碍，肾小管坏死。

不符合表2所列阈值标准的其他重要不良反应是：

血液和淋巴系统疾病：3级和4级CRS（16％）弥漫性血管内凝血（9％），组织细胞增多症、淋巴细胞性血细胞增多症（7％），凝血病（6％），3级和4级低纤维蛋白原血症

心脏疾病：心跳骤停（4％），心力衰竭（7％）

胃肠道疾病：腹腔综合征（1％）

一般障碍和给药部位情况：多器官功能障碍综合征（3％）

免疫系统疾病：移植物抗宿主病（1％）

调查：血肌酐升高（7％），活化部分凝血活酶时间延长（6％）

神经系统：颅内出血（1％），癫痫发作（3％）

呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸窘迫（6％），呼吸衰竭（6％），急性呼吸

遇险综合征（4％）

代谢与营养障碍：肿瘤溶解综合征（6％）

血管疾病：毛细血管渗漏综合征（3％）

实验室异常

选定的实验室异常从基线0-2至3-4级恶化如表3所示。

所有患者均出现中性粒细胞减少症，贫血和血小板减少症。参见表4，对于3级和4级长时间血小板减少症和反应性患者长时性粒细胞减少症的发生率。

Table 4. Prolonged Cytopenias FollowingTreatment with KYMRIAH

7、药物相互作用

用于制造KYMRIAH的慢病毒和HIV具有有限的相同短序列遗传物质。因此，使用一些商业的HIV核酸测试（NAT）测试可能在接受KYMRIAH的患者中产生假阳性结果。

8、在特定人口中使用

8.1、怀孕

风险摘要

KYMRIAH没有在孕妇中使用的数据。 也没有对KYMRIAH进行动物生殖和发育毒性的研究以评估对孕妇施用时是否会引起胎儿的危害。尚不清楚KYMRIAH是否有可能转移到胎儿。基于作用机制，如果CAR-T细胞穿过胎盘，则可能引起胎儿毒性，包括B淋巴细胞减少。因此，KYMRIAH不推荐给怀孕的妇女，并且KYMRIAH使用之后怀孕应与治疗医师讨论。请向诺华制药公司报告怀孕1-888-669-6682。 

在美国普通人群中，临床认知怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于KYMRIAH在人乳中的存在和母乳喂养婴儿以及对母乳影响的资料。应该综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康益处以及母亲对KYMRIAH临床需求，以及KYMRIAH对母乳喂养婴儿潜在不良影响。

8.3女性和男性的生殖潜力

妊娠试验

在KYMRIAH开始治疗之前，应对育龄期妇女应进行妊娠试验。 

避孕

接受淋巴清除化疗的患者，需要参阅有关氟达拉滨和环磷酰胺有关避孕的信息。现已披露的数据不足以提供有关KYMRIAH治疗后避孕方法的建议。

不孕不育

没有关于KYMRIAH对生育力的影响的数据。

8.4儿科用药

KYMRIAH已在儿科患者中确定安全性和有效性。 以下年龄组使用KYMRIAH的单臂试验[见临床研究（14）]中，包括52例患有复发性或难治性B细胞前体ALL的儿科患者：其中33名儿童（3岁至少于12岁） ）和19名青少年（12岁至17岁以下）。 在不同年龄组之间与试验中的年轻成人相比，没有观察到有效性或安全性的差异。

8.5老年使用

尚未建立老年患者使用KYMRIAH的安全性和有效性的评价。 KYMRIAH的临床研究中不包括65岁及以上的患者。

11、说明

KYMRIAH（tisagenlecleucel）是使用慢病毒载体进行遗传修饰的，表达靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞的免疫疗法。 CAR由特异性结合CD19鼠单链抗体片段（scFv）、CD8铰链区、细胞内的4-1BB（CD137）和CD3zeta的细胞内信号结构组成。

KYMRIAH由患者的外周血单核细胞制备而成。 单核细胞富含T细胞，然后用表达靶向CD19CAR慢病毒转导，并用抗CD3/ CD28抗体包被的磁珠激活。转导T细胞在细胞培养物中扩增，洗涤并配制成悬浮液，然后冷冻保存。产品必须通过无菌检测才能发布，以冷冻悬浮液的形式，装载在患者特定的输液袋中运输。解冻的产物是无色至微黄色细胞悬浮液。

除T细胞外，还存在其他细胞群，包括单核细胞，NK细胞和B细胞。该制剂含有31.25％（v / v）的血浆 - 溶液A，31.25％（v / v）的5％葡萄糖/0.45％氯化钠，10％葡聚糖40（LMD）/ 5％葡萄糖，20％（v / v）25％人血清白蛋白（HSA）和7.5％（v / v）Cryoserv ®DMSO。

单剂量的KYMRIAH输液袋中最高含有2.5×10^ 8个CAR阳性活的T细胞。根据白细胞分离术时报告的患者体重，将为患者准备两个可能的剂量范围：

• 对于50kg以下的患者：每kg体重0.2〜5.0×10^6个CAR阳性存活T细胞

• 对于50公斤以上的患者：0.1至2.5×10^8CAR阳性存活T细胞

产品中CAR阳性T细胞的实际数量体现于KYMRIAH附带的分析证明书上。输注袋中CAR阳性活T细胞的体积为10mL至50mL。

12、临床药理学

12.1 作用机制

KYMRIAH是一种靶向CD19的基因修饰的自体T细胞免疫治疗产品，以识别和清除表达CD19的恶性和正常细胞。 CAR由识别CD19的鼠单链抗体片段组成，并与细胞内的4-1BB（CD137）和CD3zeta信号结构域融合。 CD3ζ组分对于启动T细胞活化和抗肿瘤活性至关重要，而4-1BB增强了KYMRIAH的扩增和持久性。在结合CD19+细胞后，CAR传递信号以促进T细胞增值与活化，并介导靶细胞的清除维持KYMRIAH细胞的持久性。

12.3药代动力学

在儿科和成年复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中输注KYMRIAH后，KYMRIAH初始显示出快速扩张，然后是双指数下降。 KYMRIAH应在解冻后30分钟内以约1-2 mL /分钟输注。

下表5总结了KYMRIAH的药代动力学参数

共有7例患者有早期T max（<0.03天），最低T max发生在5.7天。早期T max可能不代表KYMRIAH真正的最大扩张数值，而是代表存在于采集样品的导管中转基因片段的量。

与无反应（NR）患者相比，CR / CRi患者的C max和AUC 0-28d高出约2倍。

血液和骨髓中可检测出KYMRIAH，最长检测期可超过2年。血液与骨髓分离表明，第28天KYMRIAH在血液和骨髓中的分布为44％，而在第三和第六个月，KYMRIAH分布为67％和69％，表明骨髓分布较高。10岁以下，10-18岁之间的儿童C max和AUC 0-28d比成人高1.5-2倍。由于样品量小，变异性高，难以评估不同年龄的对KYMRIAH药代动力学的影响。

部分患者需要妥珠单抗和皮质类固醇来治疗CRS。具有较高KYMRIAH扩张性的患者与较高的CRS等级有关[见警告和注意事项（5.1）]。与没有接受妥珠单抗的患者（n = 44）相比，使用托珠单抗治疗的患者（n = 18）的AUC0-28d和C max分别高265％和183％。同样，接受皮质类固醇激素治疗的患者AUC0-28d比没有接受皮质类固醇的患者高89％。

未进行KYMRIAH引发的的肝，肾功能损伤研究

13、非临床毒性

13.1、致癌，诱变，生育力减退

KYMRIAH未对啮齿动物模型进行基因毒性测定和致癌性评估。来自健康供体和患者 T细胞制备的KYMRIAH，经体外扩增研究没有显示T细胞突变和/或永生化的证据。将细胞输注进免疫缺陷小鼠体内7个月的研究中，没有表现出异常的细胞生长或克隆细胞扩增的迹象。同时也对自14名供体（12名患者和2名健康志愿者）的KYMRIAH产品进行基因组插入位点分析。没有证据证明基因插入有偏好性，或者插入具体位点会导致细胞优先增殖。

没有对KYMRIAH对生育能力的影响进行研究。 

14、 临床研究

在开放的多中心单臂试验（研究1）中评估了KYMRIAH在难治复发性ALL的儿科和年轻成人中的疗效。共筛选107例患者，88例入组，68例治疗，63例疗效评估。由于制备失败，9％的受试者没有收到该产品。 63名可评估患者包括35名男性和28名女性，中位年龄12岁（范围3-23岁）。77％的患者为白人，10％为亚裔，17％为其他种族。 6例（10％）有原发性难治性疾病，30例（48％）先前有干细胞移植史，5例（8％）移植过2例干细胞。治疗包括淋巴细胞删除性治疗（氟达拉滨每天30 mg / m 2，环磷酰胺500 mg / m 2，持续2天），然后单剂量KYMRIAH回输。在WBC计数<1000 /μL的22例患者中，20例在KYMRIAH之前接受淋巴删除性化疗，2未进行淋巴细胞删除性化疗例直接接受KYMRIAH输注。 53名患者在入组时和淋巴细胞化疗之间接受桥接化疗。

输注KYMRIAH可在3个月内实现完全缓解（CR）；在CR期间，使用流式检测MRD<0.01％(MRD阴性)（表6）。在63例输注患者中，52例（83％）达到CR / CRi，均为MRD阴性。中位随访时间为4.8个月，但CR / CRi的中位数未达到（范围为1.2〜14.1个月）。 对于50/52（96％）的应答者，中位CR / CRi发病时间为29天，CR / CRi为26〜31天。 CR / CRI患者的干细胞移植率分别为12％（6/52）

表6显示了本研究的疗效结果。

1 CR / CRi是根据所有接受KYMRIAH并完成至少3个月随访的患者计算的，或在数据截止前较早停药。要求缓解状态维持至少28天，无临床证据复发。

2 CR / CRi的零假设小于或等于20％被拒绝。

3 CR（完全缓解）定义为骨髓中少于5％的原始细胞，没有髓外病证据，并且外周血细胞计数完全恢复（血小板大于100,000 /微升，绝对中性粒细胞计数[ANC]大于1,000 /微升），无输血。

4 CRi（完全缓解不完全血液计数恢复）定义为骨髓中少于5％的原始细胞，没有髓外疾病的证据，并且没有完全恢复有或没有输血的外周血细胞计数。

5 MRD（最小残留病）阴性通过流式细胞术定义为MRD小于0.01％。

6拒绝MRD阴性缓解率的零假设小于或等于15％。

7 DOR（缓解期）定义为CR或CRi自原发癌复发或死亡以来的时间（以较早者为准），检查包括干细胞移植在内的新型癌症治疗（N = 52）。

8不可估计。

15、REFERENCES

1. Porter, D. et al (2015). Chimericantigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsedrefractory

chronic lymphocytic leukemia (Table S4A).Sci. Transl. Med., 303ra139. DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5415

16、 如何提供和存储细胞

KYMRIAH以冻存的输液袋形式提供，直接运输到与输液中心相关联的细胞实验室的液氮瓶中，产品和患者特定的标签位于Dewar内。 NDC 0078-0846-19

收到后确认患者身份。

•在温度监控系统中，将输液袋存放在液氮或气相（小于或等于零下120摄氏度）罐内。

•在运输输液袋时，请使用封闭，防爆，防漏的容器。

•输液之前解冻KYMRIAH [参见剂量和给药（2）]。

17、患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的药物指南

确保患者了解制备失败的风险。据统计已有9%的样本制备失败。在制备失败的情况下，可以尝试KYMRIAH的第二次制备。此外，当患者等待产品时，可能需要进行额外的化疗（不是淋巴滤除），并且可能增加输注前不良事件的风险

在输注之前，告知患者有以下风险：

• 细胞因子释放综合征（CRS） - 出现CRS体征和症状，请告知他们的医护人员（高热，呼吸困难，发冷/颤抖发作，严重恶心，严重呕吐，严重腹泻，严重肌肉疼痛，严重关节疼痛，极低血压或眩晕） [见警告和注意事项（5.1），不良反应（6.1）]。

• 神经毒性 -出现以下症状，谵妄，神志不清，躁动，惊厥下降，说话困难和理解，或失去平衡，请告知医护人员[见警告和注意事项（5.2），不良反应（6.1）]。

• 严重感染 -KYMRIAH可能会引起严重感染。建议患者在收集细胞之前检查HBV，HCV和HIV [参见警告和注意事项（5.5），不良反应（6.1）]。

• 低丙种球蛋白血症 - 用KYMRIAH治疗后，患者可能需要长期的地接受免疫球蛋白输注。 患者应在接受活病毒疫苗之前告知其医师他们接受过KYMRIAH [参见警告和注意事项（5.7），不良反应（6.1）]。

• 驾驶和从事危险职业 - 患者应在治疗后至少8周内避免驾驶和从事危险职业或活动，例如重型或潜在危险的机械操作（见“警告和注意事项”（5.9）]。

如果患者出现继发性恶性肿瘤，应及时联系诺华药业公司1-844-4KYMRIAH [见警告和注意事项（5.8）]。