NK細(xì)胞療法作為細(xì)胞療法的一個(gè)分支，近年來(lái)凝聚了越來(lái)越高的熱度，不少企業(yè)開(kāi)始入局NK細(xì)胞療法賽道，尤其是CAR-NK細(xì)胞療法。


▲ 在研NK細(xì)胞療法分布
       截至目前，已有一大批NK細(xì)胞療法進(jìn)入臨床階段，并在腫瘤治療中顯示出巨大的潛力，已成為腫瘤免疫治療的下一波浪潮。
       根據(jù)在clinicaltrials.gov搜索關(guān)鍵詞“NK”顯示共有2032項(xiàng)與NK相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息。

01血液腫瘤

       全球NK/CAR-NK細(xì)胞療法的適應(yīng)癥以血液系統(tǒng)惡性腫瘤居多，其適應(yīng)癥非常多樣化，在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）等領(lǐng)域均有涵蓋，但目前主要集中在AML、MM兩大適應(yīng)癥領(lǐng)域。
       AML是NK細(xì)胞療法研究最多的血液腫瘤適應(yīng)癥之一，目前針對(duì)這一適應(yīng)癥已有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。CYNK-001是Celularity在研的一種冷凍保存、未經(jīng)基因編輯修飾的同種異體NK細(xì)胞療法。

02實(shí)體腫瘤

       在實(shí)體瘤治療應(yīng)用領(lǐng)域，其臨床進(jìn)度總體上相較于血液腫瘤相對(duì)緩慢，僅有少部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，適應(yīng)癥涵蓋胃癌、轉(zhuǎn)移抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等。WU-NK-101是Wugen在研的一款同種異體記憶NK細(xì)胞療法，具有獨(dú)特的、更強(qiáng)效的抗腫瘤活性和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（CIML）表型，與傳統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（cNK）相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細(xì)胞毒性。根據(jù)公布的最新臨床前數(shù)據(jù)顯示，TRACK-NK細(xì)胞在體外模型中產(chǎn)生了對(duì)淋巴瘤和NSCLC的連續(xù)殺傷；當(dāng)與腫瘤抗原導(dǎo)向的單抗聯(lián)用時(shí)，能夠有效增強(qiáng)NK細(xì)胞的連續(xù)殺傷能力并讓不敏感NK細(xì)胞系在體外轉(zhuǎn)化為敏感細(xì)胞系；TRACK-NK細(xì)胞能夠有效地“循環(huán)”表達(dá)CD16，并且其連續(xù)殺傷能力可在細(xì)胞靜息或冷凍保存后迅速恢復(fù)表達(dá)。另外，有大量研究表明，NK細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移、腦膜瘤中起重要作用，這為研發(fā)基于NK細(xì)胞腦腫瘤療法的基礎(chǔ)。

       目前，已有多項(xiàng)針對(duì)腦腫瘤的NK/CAR-NK療法正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，在針對(duì)髓母細(xì)胞瘤、小兒膠質(zhì)瘤以及復(fù)發(fā)或難治的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體外試驗(yàn)中都證實(shí)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，這些臨床前項(xiàng)目驗(yàn)證的項(xiàng)目非常廣闊。2023年2月，發(fā)表在Nature子刊上的一篇論文中，對(duì)近年來(lái)針對(duì)成人/兒童腦瘤的NK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)以及數(shù)據(jù)進(jìn)行了報(bào)道總結(jié)，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)展示了不俗的療效和安全性，前景可期。

03神經(jīng)系統(tǒng)疾病

       2022年11月，NKGen Biotech宣布與帕金森基金會(huì)合作，共同研究其新型自體NK細(xì)胞療法SNK01來(lái)治療晚期帕金森?。≒D）。帕金森的發(fā)病原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和異常積聚。
       此前，一篇名為“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上發(fā)表。研究表明，NK細(xì)胞可以幫助清除α-突觸核蛋白，減少自體活性T細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥并清除受損的神經(jīng)元，對(duì)調(diào)節(jié)、抑制腦組織炎癥和異常蛋白質(zhì)聚集至關(guān)重要。
       SNK01是NKGen Biotech的第一個(gè)細(xì)胞治療候選藥物，已在多個(gè)治療領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括實(shí)體瘤與神經(jīng)退行性疾病。該公司預(yù)計(jì)將在2023年將公司的帕金森治療方法推進(jìn)臨床。此外，一項(xiàng)評(píng)估SNK01作為單一藥物治療輕度認(rèn)知障礙（MCI）或阿爾茨海默病的安全性、耐受性和初步療效的1期臨床正在進(jìn)行中，目前尚未公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       此外，早在2020年BMS就曾與專(zhuān)注于NK療法的Dragonfly Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)研究合作，支付了5500萬(wàn)美元的首付款獲得對(duì)Dragonfly在研管線的選擇權(quán)。這項(xiàng)合作將NK療法的適應(yīng)癥拓展到了神經(jīng)領(lǐng)域，來(lái)探索NK細(xì)胞用于治療包括多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎的潛力。

04感染性疾病

       NK細(xì)胞在機(jī)體抵御多種感染性疾病上發(fā)揮重要作用，能夠識(shí)別并且殺死被病毒感染的細(xì)胞，是抗病毒的天然武器。近年來(lái)基于NK免疫細(xì)胞的免疫療法正被探索用于治療傳染病，包括病毒感染。

       目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)表明，NK細(xì)胞對(duì)產(chǎn)生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK細(xì)胞可以發(fā)揮免疫介導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫功能，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，同時(shí)這種細(xì)胞可以通過(guò)自然殺傷來(lái)控制病毒的感染，通過(guò)ADCC來(lái)殺傷感染的靶細(xì)胞，達(dá)到清除病毒的目的。
       中國(guó)科學(xué)院微生物所的方敏研究實(shí)驗(yàn)室曾報(bào)道NK細(xì)胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同時(shí)，已有NK細(xì)胞被應(yīng)用于新冠肺炎病毒的治療。美國(guó)FDA曾在2020年批準(zhǔn)同種異體現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法CYNK-001治療COVID-19。

       在今年1月，在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表的一項(xiàng)題為“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人員討論了NK細(xì)胞對(duì)不同病毒反應(yīng)的證據(jù)，闡述了正在進(jìn)行的臨床工作，以及用NK細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)于多種感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒，以及新冠病毒的治療的臨床研究現(xiàn)狀。

05抗衰老

       NK作為先天性免疫細(xì)胞，能夠直接有效清除病變、衰老細(xì)胞，此外還可以活化吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)清理能力。早在2016年Natuer上曾經(jīng)發(fā)布過(guò)一篇美國(guó)梅奧診所分子生物學(xué)家Baker的文章，該文章報(bào)道了以NK細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞可使動(dòng)物壽命延長(zhǎng)20%-30%，同時(shí)能夠延遲腫瘤形成，保持組織和器官功能。

       2022年3月，SENS研究基金會(huì)在Cells上發(fā)表了一篇題為“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的綜述，揭示了改善NK細(xì)胞衰老在治療與衰老相關(guān)疾病和延緩生物衰老過(guò)程中的重要作用。研究顯示，衰老會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的數(shù)量、表型和功能的一系列變化，隨著衰老發(fā)生，CD56bright NK細(xì)胞百分比顯著降低，CD56dim NK細(xì)胞顯著增加，總體上NK細(xì)胞的數(shù)量增加，但其細(xì)胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，對(duì)K562癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性隨衰老發(fā)生而降低。目前，可以通過(guò)干預(yù)一些繼發(fā)性衰老的驅(qū)動(dòng)因素來(lái)改善NK細(xì)胞功能。
         2022年9月，上海長(zhǎng)征醫(yī)院輸血科、上海交通大學(xué)免疫學(xué)研究所等單位聯(lián)合在《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究結(jié)果表明，自體NK細(xì)胞能夠顯著改善T細(xì)胞衰老和耗竭。

結(jié)語(yǔ)
       NK細(xì)胞憑借自身的特點(diǎn)還有可能被應(yīng)用在治療心血管疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，而更多的應(yīng)用以及如何發(fā)揮NK的價(jià)值還有待研發(fā)人員繼續(xù)探索?？梢钥吹较噍^于CAR-T細(xì)胞療法而言，NK細(xì)胞療法的適應(yīng)癥更為廣闊。目前，其在血液瘤及實(shí)體瘤的治療中已經(jīng)展現(xiàn)出了不凡的實(shí)力，而隨著研究的深入和試驗(yàn)的開(kāi)展，基因編輯技術(shù)、iPSC技術(shù)等前沿技術(shù)將會(huì)與NK細(xì)胞結(jié)合。未來(lái)，NK細(xì)胞有望在多種領(lǐng)域中展現(xiàn)其潛力，為患者帶來(lái)更多治療選擇。